發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體，為新藥研發(fā)帶來(lái)曙光
——記全球乙肝研究和治療領(lǐng)域最高獎(jiǎng)得主李文輝教授
李文輝
乙肝是一種常見(jiàn)的病毒性肝炎，是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯膫魅拘约膊�。�?guó)家衛(wèi)健委疾控局發(fā)布的《2019年全國(guó)法定傳染病疫情概況》顯示，病毒性肝炎依然是我國(guó)法定報(bào)告?zhèn)魅静≈袌?bào)告病例數(shù)第一的乙類傳染病。日前，北京生命科學(xué)研究所資深研究員、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授李文輝博士，憑借其在推動(dòng)乙肝科研和治療方面做出的杰出貢獻(xiàn)，榮獲全球乙肝研究和治療領(lǐng)域最高獎(jiǎng)——巴魯克·布隆伯格獎(jiǎng)。
自2007年回國(guó)至今，李文輝及其團(tuán)隊(duì)一直潛心致力于乙肝和丁肝病毒的感染研究。乙肝和丁肝病毒入侵人體細(xì)胞的共同受體的發(fā)現(xiàn)，為攻克病毒性肝炎增添了濃墨重彩的一筆。
打開(kāi)乙肝病毒感染機(jī)制的“大門(mén)”
初冬的北京，記者驅(qū)車前往位于北五環(huán)外的北京生命科學(xué)研究所，在那里，見(jiàn)到了正在辦公室讀英文文獻(xiàn)的李文輝�！斑@個(gè)研究所集納了眾多學(xué)科，這里開(kāi)展的研究也都基于學(xué)科交叉……”李文輝的表情和言語(yǔ)間流露著對(duì)科研的熱忱，“我在這里待的時(shí)間遠(yuǎn)比在家多�！�
2001年，李文輝在協(xié)和醫(yī)科大學(xué)獲博士學(xué)位，隨后赴美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院從事博士后研究，后擔(dān)任講師。2003年“非典”暴發(fā)后，李文輝迅速與同事展開(kāi)SARS病毒研究，并在國(guó)際上率先發(fā)現(xiàn)該病毒的受體ACE2，為深入認(rèn)識(shí)“非典”打下重要科研基礎(chǔ)。2007年，他回國(guó)加入北京生命科學(xué)研究所，從事乙肝和丁肝病毒的感染研究。
“選擇做乙肝研究，是希望能幫助揭示乙肝病毒感染的機(jī)制，推動(dòng)對(duì)乙肝的治療�！崩钗妮x介紹，乙肝病毒基因組僅為人類基因組的百萬(wàn)分之一，該比例相當(dāng)于一名一米二的學(xué)生站在地球上，而且乙肝病毒外形為“地堡”狀，與冠狀的SARS病毒相比，其外部蛋白結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜。
要想明確乙肝病毒感染機(jī)制，首先需找到乙肝病毒的受體�！安《颈仨毾扰c肝臟細(xì)胞表面的受體分子結(jié)合，才能進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)，實(shí)現(xiàn)對(duì)人體的感染。找不到受體這扇‘大門(mén)’，就更不可能‘進(jìn)院’了。”李文輝說(shuō)。
自美國(guó)醫(yī)學(xué)家、諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主巴魯克·布隆伯格在上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)乙肝病毒后，全球的科學(xué)家都相繼加入“尋門(mén)”之旅，然而之后的40多年里仍無(wú)法覓其蹤影。
“我喜歡做有挑戰(zhàn)性的工作，年輕的科研人員更要勇敢嘗試。”這是李文輝常跟學(xué)生們強(qiáng)調(diào)的一句話，也是他自己堅(jiān)定的信條。2012年1月，李文輝團(tuán)隊(duì)找到了乙肝和丁肝病毒入侵人體細(xì)胞的共同受體——NTCP（�；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）。同年11月，相關(guān)論文在學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表后，在國(guó)際學(xué)術(shù)界引發(fā)轟動(dòng)。
“我在北生所尋找乙肝病毒受體的工作是幾乎從零基礎(chǔ)開(kāi)始的�？茖W(xué)探索就像是一個(gè)走迷宮的過(guò)程，不停地走，把走錯(cuò)的地方做標(biāo)記，然后再探索、試錯(cuò)，不斷修正。”李文輝說(shuō)。
2020年11月12日，李文輝收到獲全球乙肝研究和治療領(lǐng)域最高獎(jiǎng)——巴魯克·布隆伯格獎(jiǎng)的郵件通知，這是迄今為止我國(guó)大陸科學(xué)家首次獲此殊榮。
里程碑式的成果為乙肝研究帶來(lái)新突破
乙肝仍舊是威脅人類健康的重要疾病，當(dāng)前全世界仍有超過(guò)2.4億慢性乙肝患者，而中國(guó)感染乙肝病毒的人群約有8000萬(wàn)人，每年約30萬(wàn)人死于慢性乙肝相關(guān)疾病。由于現(xiàn)有藥物不能根治乙肝，大部分患者必須終身服藥。
目前人類對(duì)乙肝病毒的認(rèn)識(shí)仍比較有限，因此李文輝也希望通過(guò)相關(guān)研究拓展人類對(duì)未知世界的認(rèn)識(shí)邊界。
“一旦發(fā)現(xiàn)受體后，一系列問(wèn)題都會(huì)突破�！崩钗妮x說(shuō)，“準(zhǔn)確定位受體后，可以建立一個(gè)很好的研究模型，在實(shí)驗(yàn)室里能夠看到病毒感染的過(guò)程，從而尋找阻斷和防治的手段，對(duì)藥物的研發(fā)也是至關(guān)重要的�！�
此次李文輝榮獲巴魯克·布隆伯格獎(jiǎng)，得到了多位國(guó)際同行的認(rèn)可。與邁克爾·亨頓一起榮獲2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的哈維·阿爾特和查爾斯·賴斯，均對(duì)李文輝的研究成果及貢獻(xiàn)給予高度評(píng)價(jià)。
哈維·阿爾特說(shuō)：“在對(duì)乙肝病毒逐步深入了解的過(guò)程中，李文輝博士的研究成果為阻斷受體的療法提供了依據(jù)，具有里程碑式的意義�！�
查爾斯·賴斯評(píng)論稱：“對(duì)難現(xiàn)蹤影的乙肝病毒受體的追蹤持續(xù)了數(shù)十年，世界上一些最好的實(shí)驗(yàn)室都在嘗試解決這個(gè)問(wèn)題，但均以失敗告終。李文輝團(tuán)隊(duì)的成功為乙肝病毒學(xué)提供了全新的工具，并重新激發(fā)了學(xué)界對(duì)實(shí)現(xiàn)慢性乙肝感染功能性治愈夢(mèng)想的雄心�！�
根據(jù)1976年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)得主巴魯克·布隆伯格博士的名字命名的這一獎(jiǎng)項(xiàng)，由位于美國(guó)賓夕法尼亞的乙肝基金會(huì)設(shè)立，旨在獎(jiǎng)勵(lì)對(duì)乙肝相關(guān)科研和治療做出重要推動(dòng)和顯著貢獻(xiàn)的個(gè)人，被譽(yù)為該領(lǐng)域的最高榮譽(yù)。
發(fā)現(xiàn)乙肝和丁肝病毒受體NTCP的過(guò)程，對(duì)李文輝來(lái)說(shuō)是難以忘卻的。2012年1月的一個(gè)深夜，經(jīng)過(guò)質(zhì)譜分析鑒定等測(cè)試的成功“亮燈”，確定了目標(biāo)分子為NTCP，當(dāng)時(shí)的李文輝并沒(méi)有感到特別意外，反而是意料之中的平靜。
“我們?cè)谘芯窟^(guò)程中的不斷積累，已指向NTCP可能就是目標(biāo)受體，但科學(xué)只相信證據(jù)。”李文輝說(shuō)，在探索和研究的過(guò)程中，從一次次的失敗中學(xué)習(xí)和提高，路徑就會(huì)逐漸清晰。
乙肝病毒受體的發(fā)現(xiàn)，不僅讓病毒如何進(jìn)入宿主細(xì)胞變得清晰，也為進(jìn)一步的研究提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
為新藥研發(fā)帶來(lái)曙光
用李文輝的話說(shuō)，受體的發(fā)現(xiàn)為整個(gè)乙肝病毒的研究打開(kāi)了新局面。乙肝問(wèn)題之所以難以攻克，問(wèn)題就在于人類對(duì)其感染機(jī)制認(rèn)識(shí)不清�！耙郧皩�(duì)于這類基本的問(wèn)題都沒(méi)有搞清楚，細(xì)胞層面的機(jī)制不夠清晰明確，用的研究模型也不能準(zhǔn)確反映病毒感染過(guò)程�！�
因此，找到了病毒的目標(biāo)受體，對(duì)于深入了解乙肝的感染機(jī)制、建立更好的體外和動(dòng)物研究模型，以及新藥研發(fā)都具有至關(guān)重要的意義。李文輝說(shuō)：“我們希望能夠在有限的治療期內(nèi)實(shí)現(xiàn)停藥的效果，達(dá)到臨床治愈或功能性治愈。”
為了不讓科研成果變“陳果”，盡快造福社會(huì)，從實(shí)驗(yàn)室到生產(chǎn)應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化的“最后一公里”，李文輝的夫人、北京生命科學(xué)研究所生物制品中心主任隋建華分擔(dān)起了這個(gè)重任。
目前新藥研發(fā)的曙光已經(jīng)初現(xiàn)。記者了解到，基于該項(xiàng)研究成果開(kāi)發(fā)的第一個(gè)乙肝候選藥物為國(guó)際首創(chuàng)，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，目前進(jìn)展順利；其余多個(gè)相關(guān)候選創(chuàng)新藥物，部分正在進(jìn)行臨床前研究，有的已開(kāi)始準(zhǔn)備申報(bào)臨床試驗(yàn)。
李文輝和夫人隋建華是大學(xué)同學(xué)，多年來(lái)，二人一直潛心科研，探索研發(fā)新藥和新療法。畢業(yè)于北京大學(xué)分子生物學(xué)與生物化學(xué)系的博士李聰從2013年起便來(lái)到北京生命科學(xué)研究所，成為李文輝實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生�！袄罾蠋熀头蛉藢�(duì)科研的專注和熱情讓我印象深刻。連在食堂吃飯時(shí)，李老師和隋老師都會(huì)學(xué)術(shù)探討，也經(jīng)常會(huì)有不同的意見(jiàn)分歧，二人都展現(xiàn)出對(duì)學(xué)術(shù)極其嚴(yán)謹(jǐn)認(rèn)真的態(tài)度�！崩盥斦f(shuō)，“平時(shí)工作中，李老師最大的特點(diǎn)就是鼓勵(lì)我們要敢于思考，大膽嘗試，在實(shí)踐中磨煉自己。”
“年輕人要敢于質(zhì)疑、敢于挑戰(zhàn)，勇敢試錯(cuò)，科研就是不斷探索的過(guò)程。”李文輝說(shuō)。
在他看來(lái)，成功發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體是給病毒找準(zhǔn)了“定位”，也讓科研站上新起點(diǎn)。“一個(gè)病毒用什么樣的方式‘進(jìn)門(mén)’，進(jìn)入后又以怎樣的機(jī)制維持存在，如何用藥物來(lái)有效阻斷，這些都需要不斷研究和發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)在大家對(duì)未來(lái)徹底戰(zhàn)勝乙肝懷有信心�！保▊b克、趙旭）
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